Situada em 1348, Amicia de Rune é uma jovem de ascendência nobre que vive com sua família na zona rural da Aquitânia, que foi invadida pelo exército inglês durante a Guerra dos Cem Anos. Seu irmão mais novo, Hugo, está doente desde o nascimento, e sua mãe, Beatrice, uma alquimista, o trava na propriedade da família há anos enquanto tenta inventar uma cura. Enquanto caçava com seu pai Robert na floresta, Amicia encontra sinais de peste, e seu cachorro Lion é terrivelmente consumido por uma entidade invisível. Eles correm de volta para a propriedade de Rune, mas as tropas da Inquisição lideradas por Lord Nicholas chegam e invadem a propriedade em busca de Hugo, executando Robert e vários servos. Beatrice os ajuda a escapar e instrui Amicia a levar Hugo ao médico Laurentius antes que ela seja morta. Amicia e Hugo fogem para uma vila próxima, onde descobrem que hordas de ratos vorazes espalham a peste bubônica e devoram tudo o que encontram. Esquivando-se dos aldeões hostis que responsabilizam Hugo pela praga e pelos soldados da Inquisição, Amicia e Hugo chegam à fazenda de Laurentius, apenas para encontrá-lo acamado pela praga. Laurêncio implora a Amicia para terminar o trabalho de sua mãe. Quando a casa de Laurentius é invadida por ratos, Amicia e Hugo fogem com seu aprendiz Lucas para procurar o Château d'Ombrage escondido. Enquanto eles escapam dos ratos e invadem os soldados ingleses, Lucas explica que o sangue de Hugo carrega um mal sobrenatural chamado Prima Macula, que permaneceu adormecido em certas linhagens nobres desde a Praga de Justiniano. Beatrice e Laurêncio estavam tentando encontrar uma cura, enquanto o Grande Inquisidor, Vitalis Benevent, cobiça seu poder. Eles são assistidos pelos irmãos ladrões Melie e Arthur, mas Arthur é capturado antes que o restante chegue ao Château d'Ombrage. . Lucas revela que precisa de um livro proibido chamado Sanguinis Itinera para completar o elixir que pode curar Hugo. Amicia se infiltra na universidade vizinha para recuperar os Sanguinis Itinera, enquanto Melie sai para resgatar Arthur. Amicia recupera o livro e resgata um jovem ferreiro chamado Rodric, que a ajuda a escapar. Eles se reúnem no castelo com Melie e Arthur, que revela que ele testemunhou Beatrice sob custódia da Inquisição. Amicia insiste que não contem a Hugo, mas Hugo ouve a conversa e sua condição se deteriora abruptamente. Amicia e Lucas retornam à propriedade de Rune, procurando respostas na pesquisa de Beatrice. Em um laboratório escondido nas ruínas romanas próximas, eles completam o elixir antes de retornar para administrá-lo a Hugo, aliviando seus sintomas. No entanto, Hugo foge e se vira para a Inquisição para encontrar Beatrice, deixando Amicia cheia de culpa. Vitalis se injeta no sangue de Hugo para que ele possua o poder da Macula, mas o elixir de Lucas atrasa seu desenvolvimento. Hugo consegue escapar da custódia e encontra Beatrice, que revela que a Macula lhe dá o poder de controlar os ratos. Beatrice e Hugo são recapturados, e Vitalis ameaça a vida de Beatrice na tentativa de forçar os poderes de Hugo a despertarem completamente. Um mês depois, em janeiro de 1349, o Château d'Ombrage é atacado por um enxame de ratos liderados por Lord Nicholas e Hugo, que está amargurado contra Amicia. Nicholas mata Arthur e ordena que Hugo mate Amicia, mas ela se reconcilia com Hugo, e eles trabalham juntos para derrotar Nicholas com os ratos antes que ele caia no chão do castelo em colapso. As crianças então decidem que, com o poder dos ratos, podem levar a luta até a Inquisição e resgatar Beatrice. Eles vão para o Bastião, uma catedral na qual a Inquisição estabeleceu sua sede. Rodric se sacrifica para permitir que os outros cheguem à catedral onde Vitalis está esperando, tendo criado milhares de ratos que somente ele pode controlar. Vitalis e Hugo usam seus poderes Macula para enviar hordas de ratos um ao outro até que Amicia seja capaz de matar Vitalis com sua tipóia. Três dias depois, os ratos e a praga desapareceram, e a vida começa a voltar ao normal, embora muitos continuem cautelosos com Hugo e seu poder. Melie se separa do grupo, e Amicia, Hugo, Lucas e uma Beatrice doente seguem em direção ao porto para encontrar um novo lar.