O jogo apresenta cinco casos separados. Cada caso é independente e, além das conquistas do jogo, como escolhas morais, não se relacionam. Os casos são os seguintes: Prey Tell Holmes é visitado por um garoto, Tom, cujo pai desapareceu. Holmes investiga e encontra uma série de desaparecimentos. Um Estudo em Green Holmes acontece no torneio de tigelas, a cerimônia de premiação sendo cancelada depois que um membro do clube é assassinado. Infamy Holmes é seguido por um ator que procura estudá-lo para um próximo papel, enquanto ele investiga um desaparecimento. Reação em cadeia Enquanto viaja, Holmes se depara com um acidente maciço que matou várias pessoas. Holmes investiga a área para deduzir o que aconteceu. Febre sonha O novo vizinho de Holmes sequestrou sua filha adotiva. Ele deve encontrá-la antes que seja tarde demais.