O jogo é dividido em quatro atos, cada um ocorrendo em 2 de novembro em quatro anos consecutivos. Manuel "Manny" Calavera é um agente de viagens do Departamento da Morte na cidade de El Marrow, forçado a trabalhar para pagar uma dívida "com os poderes que existem". Manny fica frustrado por receber clientes que precisam seguir a jornada de quatro anos e é ameaçado demitido por seu chefe, Don Copal, se ele não conseguir clientes melhores. Manny rouba um cliente, Mercedes "Meche" Colomar, de seu colega de trabalho Domino Hurley. Os computadores do Departamento designam Meche para a jornada de quatro anos, embora Manny acredite que ela deveria ter um lugar garantido no trem expresso de luxo "Número Nove" devido à pureza de seu coração em sua vida. Depois de colocar Meche a caminho, Manny investiga mais e descobre que Domino e Don têm manipulado o sistema para negar muitos clientes aos bilhetes Double N, acumulando-os para o chefe do submundo do crime, Hector LeMans. A LeMans então vende os ingressos a um preço exorbitante para aqueles que podem pagar. Manny reconhece que ele não pode parar Hector no momento e, com a ajuda de seu motorista e demônio da velocidade Glottis, ele tenta encontrar Meche em sua jornada na Floresta Petrificada nas proximidades. Durante a viagem, Manny encontra Salvador "Sal" Limones, o líder da pequena organização subterrânea Aliança das Almas Perdidas (LSA), que está ciente dos planos de Hector e recruta Manny para ajudar. Manny chega à pequena cidade portuária de Rubacava e descobre que ele derrotou Meche lá, e espera que ela chegue. Um ano se passa e a cidade de Rubacava cresceu. Manny agora dirige sua própria boate em um automóvel convertido perto da borda da floresta. Manny descobre com Olivia Ofrenda, proprietária da boate beatnik Blue Casket, que Don foi "brotado" por deixar o escândalo ser conhecido e que Meche foi visto recentemente com Domino saindo do porto. Manny persegue e, um ano depois, rastreia-os até uma usina de mineração de coral na Borda do Mundo. Domino tem mantido Meche lá como uma armadilha para atrair Manny. [13] Todos os clientes de Domino que tiveram seus ingressos roubados também estão sendo mantidos lá e usados ​​como trabalho escravo, tanto para obter lucro com a mineração de corais quanto para impedir o escândalo de Hector. Domino tenta convencer Manny a assumir sua posição na fábrica, visto que ele não tem alternativa e pode passar o resto da eternidade com Meche, mas ele se recusa. Depois de resgatar Meche, Manny derrota Domino, fazendo-o cair em um triturador de rochas. Manny, junto com Meche, Glottis e todas as almas mantidas na fábrica, escapam da Borda do Mundo. Os três viajam por mais um ano até chegarem ao terminal do trem Número Nove antes do Nono Submundo. Infelizmente, o Guardião do Portão do Nono Submundo não permitirá que as almas progridam sem seus ingressos, acreditando erroneamente que as venderam, e é ainda revelado que uma alma perversa que não pagou sua dívida ou tentou enganar o Guardião do Portão com um bilhete duplo N falso ou real para entrar no Nono Submundo, o trem expresso se transformará no trem do inferno (que envia todas as almas a bordo do inferno). Enquanto isso, Glottis caiu mortalmente doente. Manny aprende com os demônios estacionados no terminal que a única maneira de reviver Glottis é viajar em alta velocidade para restaurar o propósito de Glottis de ser convocado. Manny e os outros inventam uma fonte de combustível improvisada para criar um carro de trem "foguete", levando rapidamente Manny e Meche de volta a Rubacava e salvando a vida de Glottis. Os três retornam a El Marrow, agora considerado totalmente sob controle de Hector e renomeado como Nuevo Marrow. Manny se reúne com Sal e sua LSA expandida e com a ajuda de Olivia, que se ofereceu para se juntar à gangue no início de Rubacava, e é capaz de aprender sobre as atividades atuais de Hector. Investigações posteriores revelam que Hector não apenas acumulou os ingressos da Number Nine, mas criou versões falsificadas que vendeu para outras pessoas. Manny tenta confrontar Hector, mas é atraído para outra armadilha por Olivia, que também capturou Sal, e é levado para a estufa de Hector para ser brotado. Manny é capaz de derrotar Hector depois que Sal se sacrifica para impedir que Olivia interfira. Manny e Meche são capazes de encontrar os bilhetes Double N reais, incluindo o que Meche deveria ter recebido. Manny garante que o restante dos ingressos seja entregue aos seus legítimos proprietários; por sua vez, ele é concedido por suas boas ações. Juntos, Manny e Meche embarcam no Number Nine para sua feliz jornada ao Nono Submundo, enquanto Glottis, que não pode se juntar a eles, despede-se com lágrimas.