A história se passa no mundo de Eora, em uma região localizada no hemisfério sul chamada Eastern Reach, uma área aproximadamente do tamanho da Espanha. O alcance oriental contém várias nações, incluindo o Palatinado Livre de Dyrwood, uma ex-colônia do poderoso Império Aedyr que conquistou sua independência através de uma guerra revolucionária; as repúblicas de Vailian, uma confederação de cidades-estados soberanas; e a Regência Penitencial dos Readceras, um estado quase-teocrático governado por sacerdotes do deus Eothas. Tecnologicamente e socialmente, a maioria das civilizações em Eora está no que corresponde aproximadamente aos estágios iniciais do Renascimento. As armas de fogo ainda são uma invenção relativamente nova e são bastante complicadas de usar; Como resultado, seu uso não é generalizado. Eles, no entanto, provaram ser bastante eficazes contra usuários de magia. Um fator de grande conflito em toda Eora é a recente descoberta científica de que as almas não são meras abstrações metafísicas, mas objetos quantificáveis ​​e mensuráveis ​​que podem ser transferidos, armazenados ou moldados. As almas são a base da magia, pois acessar seu poder é o que permite que certas pessoas o usem. As almas deixam o corpo após a morte e passam por um processo amplamente desconhecido antes de reencarnar em um corpo recém-nascido. Toda alma, no entanto, incorporou memórias de suas vidas anteriores e, através de certos processos, a alma de uma pessoa pode ser "Desperta", o que significa que ela obtém consciência dessas vidas passadas. Existem também pessoas no mundo que têm a capacidade sobrenatural de perceber a alma das pessoas, o que lhes permite acessar memórias passadas, entre outras coisas; esses indivíduos são chamados de "vigias". Embora o estudo das almas, chamado animancia, ainda seja um campo jovem da ciência, as implicações para a sociedade em geral foram vastas, levaram a rápidos avanços na tecnologia e causaram várias brechas e confrontos nas diferentes comunidades religiosas, que marcou a época como uma época de grandes turbulências. O jogador é um estrangeiro que chega em Dyrwood. Sua caravana é atingida por uma tempestade misteriosa que mata todos, menos eles. Refugiando-se em uma caverna, o personagem jogador testemunha alguns cultistas realizarem um ritual em uma máquina que pode arrancar almas de seus corpos. Exposto a essas energias, o personagem do jogador se torna um Observador, uma pessoa capaz de ler almas. O personagem do jogador também se torna Desperto, capaz de acessar memórias de suas vidas passadas. Isso amaldiçoa o Observador com visões de vigília e incapacidade de dormir. Com o tempo, o Observador ficará louco com isso, então eles devem rastrear os cultistas e reverter a maldição. Dyrwood é amaldiçoado pela praga de Hollowborn: as crianças nascem sem almas, deixando-as totalmente sem resposta, de maneira semelhante a um estado vegetativo permanente. Muitas pessoas culpam os animancers, os cientistas que estudam e manipulam almas. Investigando a maldição, o Observador descobre que as almas dos Hollowborns foram de fato roubadas por um culto conhecido como Leaden Key, liderado por um padre chamado Thaos, e que Thaos está tramando animancers para a Praga. Isso acaba levando a um tumulto na capital, onde os animancers são linchados e sua faculdade é destruída.