Durante o século 23, a população da Terra se viu sofrendo crises de recursos e energia, fazendo com que o governo mundial EarthGov iniciasse pesquisas sobre soluções. O primeiro foi resolvido com naves espaciais "planet-cracker", criadas para esmagar e colher outros planetas em busca de recursos, e o segundo com uma investigação de um monólito alienígena preto descoberto na cratera Chicxulub, que emite um campo eletromagnético sem fonte. Apelidado de "The Marker", o monólito começa a causar psicoses violentas nas pessoas próximas a ele, levando o pesquisador Michael Altman a tentar vazar sua existência; assassinando Altman tarde demais, EarthGov inadvertidamente o transforma em um mártir, levando à formação da Igreja de Unitologia, um culto que usa o marcador como um ídolo religioso. Durante os eventos do primeiro jogo, ocorrido em 2508, o engenheiro da CEC Isaac Clarke era membro do USG Kellion, um navio que respondeu a um pedido de socorro do destruidor de planetas USG Ishimura; O próprio Isaac juntou-se como o membro da tripulação que enviou o sinal de socorro era sua namorada, Nicole Brennan. Ao colidir com o navio devido a um mau funcionamento, o Ishimura foi invadido por monstros hostis (apelidados de "necromorfos"), criados a partir de cadáveres reanimados e mutantes da tripulação. Isaac logo descobre que o Ishimura descobriu um Marcador Vermelho artificial em Aegis VII, seu distúrbio causando insanidade homicida e a propagação da infestação de necromorfos. Tentando devolver o Marcador Vermelho a Aegis VII, Isaac é traído pela tripulação da Kellion Kendra Daniels, que pretende roubar o marcador. Com a ajuda de Nicole, Isaac devolveu o marcador ao planeta, subjugando o necromorfo Hive-Mind, mas disparando um pulso eletromagnético que desabilitou indiretamente as amarras da gravidade que mantinham o planeta unido. Isacc então descobre com Daniels que Nicole há muito tempo se suicidou; As interações de Isaac com Nicole foram alucinações causadas pelo Marcador Vermelho. Daniels, removendo o marcador para tentar roubá-lo, desperta a Hive-Mind no processo, que a esmaga até a morte. Isaac mata o Hive-Mind e escapa por pouco do colapso planetário em uma nave, apenas para ser atacado por uma alucinação de Nicole. Três anos após o evento Aegis VII, Isaac Clarke acorda no Sprawl, uma estação espacial civil em órbita ao redor dos remanescentes de Titã. Isaac acorda em meio a um surto de necromorfos, sem memória dos últimos anos e sofrendo graves alucinações. Escapando por pouco enquanto as pessoas são assassinadas e cometem suicídio, Isaac é contatado por Daina Le Guin, que explica que o encontro de Isaac com um Marcador codificou suas informações em seu cérebro; O diretor da Sprawl, Hans Tiedemann, gradualmente extraiu os dados para fazer engenharia reversa de um novo marcador, drogando Isaac para apagar sua memória e protegê-lo de insanidade e suicídio. Isaac abre caminho pela cidade para chegar a Daina, que promete resgate e cura para o agravamento da insanidade; Isaac se vê intimidado pelas violentas alucinações de Nicole Brennan, sua falecida namorada que insiste em se tornar "inteira