A trama principal de Man of Medan é apresentada como uma história inacabada na posse do onipresente Curador (Pip Torrens), que solicita a assistência do jogador para completá-la. As decisões tomadas pelo jogador alteram o resultado da história e o destino de seus personagens. A história do Curador é centrada em cinco indivíduos que participam de uma expedição de mergulho subaquático para encontrar um naufrágio de avião da Segunda Guerra Mundial no Oceano Pacífico Sul: os irmãos Alex (Kareem Alleyne) e Brad Smith (Chris Sandiford), a namorada de Alex, Julia (Arielle Palik), o irmão de Julia Conrad (Shawn Ashmore) e Félicité "Fliss" DuBois (Ayisha Issa), o capitão do barco de mergulho do grupo. A expedição rapidamente se torna perigosa, no entanto, quando os cinco são feitos reféns pelos piratas Olson (Kwasi Songui), Junior (Chimwemwe Miller) e Danny (Russell Yuen). Contra a vontade deles, o grupo é levado a um grande navio fantasma - o lendário Ourang Medan - onde seus piores pesadelos se tornam realidade. Com a segurança ameaçada, a sanidade testada e a sobrevivência em jogo, os cinco devem fazer escolhas rápidas de vida ou morte que possam levá-los à liberdade ou causar consequências fatais.