Três anos após os eventos do primeiro jogo, Sebastian Castellanos (Marqus Bobesich) deixou o Departamento de Polícia da cidade de Krimson, assombrado por suas experiências no Hospital Mental Beacon. Sua única filha, Lily (Kiara Gamboa), supostamente morreu na fogueira de sua casa, e sua esposa Myra (Elizabeth Saydah), disposta a aceitar a morte de sua filha, o abandonou. Isso, juntamente com seu trauma, resulta em Sebastian descendo para o alcoolismo. Afogando suas mágoas em um bar, Sebastian é abordado pelo ex-parceiro e agente da Mobius, Juli Kidman (Meg Saricks), que revela que Lily ainda está viva. Sebastian é levado para uma instalação secreta de Mobius contra sua vontade, onde conhece o chefe da instalação chamado Administrador (Richard Neil). O administrador explica que Lily está sendo usada como o núcleo de um novo sistema STEM para simular uma cidade americana idílica chamada Union. No entanto, Mobius perdeu contato com Lily e seus agentes dentro da Union, e eles perderam o controle sobre a simulação. Relutantemente, Sebastian concorda em ajudar e está conectado ao STEM. Ao entrar na União, Sebastian descobre que a cidade se transformou em um reino de pesadelo, onde todos os habitantes foram mortos ou transformados em monstros. Além disso, Sebastian testemunha um fotógrafo misterioso com poderes sobrenaturais caçando e matando agentes Mobius. Ele consegue encontrar o pessoal da Mobius sobrevivente, Liam O'Neal (Jesse LeNoir), Yukiko Hoffman (Ying Hsiao) e Julian Sykes (Hari Williams), que o ajudam na busca por Lily. Enquanto Sebastian segue sua trilha, ele descobre que ela foi sequestrada pelo fotógrafo Stefano Valentini (Rafael Goldstein), um serial killer que conseguiu se infiltrar na União. Stefano revela que ele havia sequestrado Lily sob ordens de outra parte, mas decidiu mantê-la para explorar seus poderes como o Núcleo. Sebastian luta e mata Stefano, mas antes que ele possa resgatar Lily, Myra aparece e a leva embora. Sebastian se vê transportado para o interior de uma misteriosa área semelhante a uma fortaleza, onde é abordado pelo padre Theodore Wallace (Ron Sewer), que tenta convencer Sebastian a se juntar a ele para capturar Lily de Myra desde que Stefano o traiu. Sebastian se recusa e é banido para uma floresta fora da Union, onde se encontra com a operadora de Mobius Esmeralda Torres (Crash Barrera). Ao chegar a sua casa segura, Torres revela que ela, Kidman, Myra e Theodore haviam conspirado para libertar Lily das STEM e destruir Mobius de dentro através de seus implantes de chip. No entanto, o plano deu errado quando Theodore se tornou mentalmente instável e decidiu sequestrar Lily por si mesmo. Vendo Theodore como a ameaça mais imediata, Sebastian vai enfrentá-lo, mas é forçado a matar um Liam com lavagem cerebral. Ao chegar a Theodore, Sebastian é imediatamente incapacitado quando Theodore usa a própria culpa persistente de Sebastian contra ele e ele fica inconsciente. Sebastian é visitado por uma visão de Myra, que garante que o que aconteceu com Lily não foi culpa dele e que ele deveria se concentrar em salvá-la. Quando acorda, descobre que Esmeralda havia se sacrificado para levá-lo em segurança e que Theodore ergueu sua fortaleza no centro da União. Sebastian e Yukiko assaltam a fortaleza de Theodore, embora Yukiko morra no processo. Sebastian é capaz de enfrentar e derrotar Theodore, apenas para Myra chegar e matar Theodore enquanto avisa Sebastian para ficar longe dela e de Lily. Sebastian segue Myra, cujo desejo de proteger Lily a deixou louca e obcecada em manter Lily trancada no STEM por sua própria "segurança". Myra o ataca, forçando-o a matá-la, desencadeando sua transformação em um grande ser chamado 'A Matriarca', forçando Sebastian a relutantemente batalhá-la. Sebastian derrota o monstro, liberando Myra e fazendo-a voltar aos seus sentidos. Ele se prepara para tirar Lily do STEM, mas Myra se recusa a segui-lo, explicando que, como parte do plano de destruir Mobius, ela deve tomar o lugar de Lily como o Núcleo do STEM para transmitir o sinal de destruição de implantes. Enquanto isso, no mundo real, Kidman recebe ordem do administrador para eliminar Sebastian. Ela o desobedece e ajuda Sebastian e Lily a escapar do STEM enquanto Myra executa seu plano, matando o Administrador e todos os agentes da Mobius (exceto Kidman, que removeu o microchip de seu cérebro). Agora livre de Mobius, Sebastian, Lily e Kidman deixam as instalações. Em uma cena pós-créditos, Sebastian se separa de Kidman e parte para viver uma nova vida com Lily. De volta às instalações agora abandonadas de Mobius, o sistema STEM se reativa misteriosamente.