Subnautica ocorre no final do século 22, quando a humanidade começa a colonizar outros sistemas estelares. O Aurora, um navio espacial construído pela Corporação Alterra, foi enviado a um sistema nos confins do espaço conhecido em sua viagem inaugural. Sua missão principal é construir uma seção de infraestrutura de viagens espaciais de alta velocidade, conhecida como Phasegate na asa Ariadne da galáxia. No entanto, sua missão secundária, desconhecida para a maioria da tripulação, é procurar e, possivelmente, resgatar a tripulação de um navio chamado Degasi, que caiu no planeta 4546B dez anos antes. Depois que a Aurora entra na órbita do 4546B, é fisicamente desviada por uma força misteriosa e aterrissa no planeta. Vários membros da tripulação escalam os lifepods e fogem do Aurora durante a descida, um dos quais é o personagem do jogador. Os habitantes dos outros lifepods perecem por vários meios, deixando o jogador como o único sobrevivente. O jogador encontra registros da equipe do Degasi afirmando que apenas três sobreviveram ao acidente inicial, mas mais tarde dois dos três foram confirmados mortos e um é considerado morto. O jogador também descobre a existência dos Precursores, uma espécie alienígena antiga e avançada que chegou ao planeta 4546B há cerca de mil anos atrás, em busca de uma cura para uma doença altamente infecciosa, conhecida como Bactéria Kharaa. Os precursores descobriram o Kharaa durante a exploração de um planeta desconhecido, e a doença se espalhou devido a uma falha nos procedimentos de quarentena, matando mais de 100 bilhões de indivíduos. A doença foi lançada no ecossistema do 4546B em um acidente catastrófico, onde um leviatã do Dragão do Mar atacou o Centro de Pesquisa de Doenças, onde a amostra de bactérias estava sendo pesquisada na tentativa de recuperar seu ovo roubado, fazendo com que os precursores iniciassem a quarentena planetária. Eles fizeram isso ativando a Plataforma de Aplicação de Quarentena automatizada, um sistema massivo de armas alienígenas, que abate navios que tentam pousar ou sair, a fim de impedir que a bactéria se espalhe para outros mundos. A Aurora caiu porque parecia estar pousando no planeta. O jogador testemunha outro navio, o Raio de Sol, ser abatido após detectar o sinal de socorro de Aurora e tentar resgatar quaisquer sobreviventes. Quando o jogador tenta desativar a arma, ela falha devido ao jogador estar "infectado". Para deixar o planeta, o jogador deve localizar a Facilidade Primária de Contenção dos Precursores no subsolo, para encontrar uma criatura gigantesca conhecida como o Imperador do Mar Leviatã. O Imperador do Mar é o último de seu tipo e se comunicará telepaticamente com o jogador durante todo o jogo, encorajando-o a localizá-la e permitindo que ela ajude o jogador. Ele tem mantido viva a vida na área, usando pequenas criaturas semelhantes a peixes, conhecidas como "Peepers", para distribuir pequenas quantidades de uma forma degradada da cura, a enzima 42, produzida pelo próprio imperador do mar. Isso mantém viva a flora e a fauna do planeta, mas é insuficiente para erradicar a praga, devido à idade de mais de mil anos do Emporio do Mar e, portanto, à deterioração da saúde. Os precursores reconheceram a enzima 42 como uma possível cura, mas como a enzima produzida pelo imperador do mar era insuficiente, eles voltaram seu foco para os ovos, pois acreditavam que os jovens do imperador do mar produziriam a cura de uma forma mais pura. Eles tentaram chocar artificialmente os ovos, mas não tiveram sucesso e, eventualmente, abandonaram o programa. Uma vez encontrado, o Imperador do Mar dará ao jogador a receita para as Enzimas para Incubação, que são feitas de várias flora e, após o uso, desencadeará uma resposta de eclosão nos ovos. O jogador cria as enzimas para incubação e a escotilha jovem do imperador do mar. Eles produzem a enzima 42 e o jogador é curado da infecção. Os jovens então saem da base, espalhando a enzima e curando o resto do planeta. O jogador fica livre para desativar a Plataforma de imposição da quarentena. Após (ou antes) ser curado, o jogador deve recuperar os projetos do Neptune Escape Rocket, um veículo que foi projetado especificamente para ser construído com materiais disponíveis localmente e para tirar o jogador do planeta. Depois de construir o Foguete de Fuga, como a Plataforma de Fiscalização de Quarentena não está mais mirando navios próximos, o jogador pode lançar o foguete e deixar o planeta. Nos últimos momentos, o imperador do mar Leviatã faz uma aparição telepática final, dizendo ao jogador através de um poema que eles são diferentes, mas andam juntos. Depois disso, o jogo termina.