Em um cenário de alta fantasia sem nome, humanos e outras raças sencientes colocaram seus olhos no Novo Mundo, um continente separado do povoado Velho Mundo. O Novo Mundo é um deserto selvagem, onde muitos monstros poderosos vagam, e onde pesquisadores foram atraídos para descobrir novos mistérios. Várias frotas oceânicas já foram enviadas para estabelecer bases de trabalho, protegidas de monstros, e as operações são lideradas pela Comissão de Pesquisa. Os personagens deste jogo são Handler (Eden Riegel), Comandante (Jamieson Price), Almirante (Richard Epcar), Líder da Equipe de Campo (Matthew Mercer), Buscador (Keith Silverstein), Segundo Mestre da Frota (Xander Mobus), Terceiro Mestre da Frota (Salli) Saffioti), Huntsman (Matthew Mercer) Diretor de análise (DC Douglas), Rastreador (Cindy Robinson), Excitable A-Lister (Phillip Reich), Gerente de provisões (Karen Strassman), Ecologista chefe (Mick Wingert), Chefe de tecnologia (Michael Sorich) , Capitão (David Lodge) e manipulador sério (Erica Lindbeck). O jogador controla um caçador que eles podem nomear, apoiado por um assistente, e um palico que faz parte da Quinta Frota, que foi convocada pela Comissão de Pesquisa para fornecer mais apoio ao Novo Mundo. Um foco particular da Expedição é estudar Elder Dragons, bestas poderosas que podem afetar ecossistemas inteiros e por que eles migram para o Novo Mundo a cada dez anos em um evento conhecido como Elder Crossing. Enquanto viaja para o Novo Mundo, a Quinta Frota encontra Zorah Magdaros, um enorme Dragão Ancião do tamanho de uma montanha. Após serem resgatados e chegarem ao acampamento base, conhecido como Astera, o Caçador e seu Manejador realizam várias tarefas para explorar a área e estudar Zorah Magdaros, a pedido do Comandante da Expedição. A Expedição determina que Zorah Magdaros está morrendo e está migrando para um cemitério enorme, conhecido como Vale Podre. Uma missão de captura liderada pela Expedição contra Zorah Magdaros é frustrada por Nergigante, um Dragão Ancião que se alimenta de outros Dragões Anciões, e está protegendo Zorah Magdaros como sua futura refeição. Depois de escapar da emboscada, Zorah Magdaros inesperadamente entra no Everstream, um enorme rio subterrâneo que corre sob todo o Novo Mundo, em vez de viajar para o Rotten Vale. Após investigações adicionais, a Expedição descobre que se Zorah Magdaros morrer dentro do Everstream, sua bioenergia liberada destruirá o Novo Mundo. Sem tempo para evacuar, a Expedição desenvolve um plano de emergência para interceptar Zorah Magdaros e levá-lo ao oceano, onde sua bioenergia liberada formará um novo ecossistema aquático. Nergigante interfere mais uma vez, mas desta vez é expulso pelos Caçadores, e Zorah Magdaros é lançada com sucesso no oceano. No entanto, quando Nergigante foge para o Recreio dos Anciões, uma área no Everstream com grandes quantidades de bioenergia armazenada, a presença de Nergigante afasta sua presa do Dragão Mais Velho em direção a locais vizinhos, perturbando cada ecossistema individual. Com a ajuda do Almirante, o verdadeiro líder da Expedição, o Caçador é capaz de rastrear e matar Nergigante. Com Nergigante morto, os Elder Dragons se acalmam e retornam ao recesso. Após sua derrota contra o Caçador, a fonte de energia dentro do Recesso do Ancião é descoberta: Xeno'jiiva, um Dragão Ancião infantil, que estava incubando no Recreio do Ancião, e estava se alimentando da bioenergia dos Dragões Anciões mortos. Xeno'jiiva choca ao ser descoberto e, a pedido do Almirante, o Caçador o derrota antes que possa causar estragos no mundo. Com o Elder Crossing agora totalmente compreendido, a Expedição é considerada concluída, mas é oferecida aos membros a chance de permanecer no Novo Mundo para continuar suas pesquisas.