Vampire: The Masquerade - Bloodlines 2 é apresentado principalmente da perspectiva da primeira pessoa, alternando para terceira pessoa para atividades contextuais, como ataques específicos. Antes do jogo começar, os jogadores criam um personagem de vampiro e podem selecionar um plano de fundo que informe quem eles eram como humanos, como um barista (o plano de fundo padrão, sem bônus), um criminoso de carreira, médico legista ou um policial, com cada uma oferecendo diferentes opções de diálogo e interação com o mundo do jogo. Os pronomes do personagem do jogador são escolhidos independentemente do tipo de corpo selecionado. Depois de iniciar o jogo, o sangue fraco deve escolher uma das três Disciplinas atualizáveis ​​(poderes vampíricos): Chiropteran (a capacidade de planar e convocar morcegos), Mentalismo (a capacidade de levitar objetos e pessoas) e Nebulation (a capacidade de convocar névoa) atacar, ocultar o personagem ou transformar-se em névoa para mover-se por pequenos espaços). O sangue-fino pode eventualmente se juntar a um dos cinco clãs de sangue total, após o qual eles têm acesso a suas disciplinas e atualizações específicas, além de suas disciplinas originais de sangue-fino. Embora alguns poderes se sobreponham a clãs, não há dois clãs que compartilhem a mesma combinação de disciplinas. O clã Brujah pode aumentar sua força física para obter alto dano (Potência) e sua velocidade (Celeridade); os Tremere podem usar a magia do sangue de forma combativa (Taumaturgia) ou aprimorar seus sentidos (Auspícios); os Toreador também possuem Celeridade, e pode comandar a adoração e devoção de outros (Presença); o Ventrue pode desviar ou absorver ataques (Fortitude) e pode controlar a vontade de outros (Dominar); e os Malkavianos também usam Auspex, e pode debilitar a mente de suas vítimas (Dementação). Outros clãs estão planejados para inclusão após o lançamento. O jogador pode participar de missões secundárias longe da história principal, algumas das quais podem ser descobertas através da exploração. O jogador possui um telefone celular e pode enviar mensagens para personagens que não são jogadores, para obter informações que levam a outras missões. Inimigos e forças opostas podem ser enfrentados violentamente, evitados por furtividade ou mesmo seduzidos com habilidades suficientes. Além disso, existem cinco facções com as quais o jogador pode se aliar. Facções são moldadas por ideologias, em vez de habilidades, e determinam quem é amigo e inimigo do jogador. Eles podem se juntar a várias facções simultaneamente, mantendo-se leais ou trabalhando contra eles por dentro, e algumas facções se recusarão a trabalhar com o jogador, dependendo de suas ações. O sangue é necessário para a sobrevivência e o jogador pode se alimentar de seres vivos, levando parte ou todo o seu sangue; também é possível obter sangue de ratos e bolsas de sangue. Sentidos vampíricos intensos podem ser usados ​​para detectar ressonâncias no sangue de vítimas humanas, indicando seu estado emocional atual, como medo, desejo, dor, raiva ou alegria. Alimentar-se de ressonâncias específicas concede aprimoramentos temporários ao jogador, por exemplo, aumentando sua força corpo a corpo ou capacidade de sedução. A alimentação repetida de uma ressonância específica pode garantir aprimoramentos permanentes chamados Méritos. Os vampiros possuem uma habilidade inerente chamada Soak, que fornece resistência contra ataques à distância; eles também podem absorver alguns danos antes que sua saúde comece a se deteriorar. Suas habilidades físicas sobrenaturais lhes permitem infligir maiores danos aos seres humanos. Os jogadores são penalizados por usar certas habilidades vampíricas na frente das testemunhas; expor sua existência eventualmente alerta a polícia. Violar repetidamente a mascarada resulta em civis humanos escolhendo evitar as ruas por completo, e o jogador sendo caçado por outros vampiros. O jogador tem pontos de humanidade, representando a humanidade do vampiro. Algumas ações custam pontos à humanidade, como matar inocentes. Uma pontuação mais baixa de humanidade aproxima o jogador de se tornar um animal irracional.