O jogo apresenta várias histórias interligadas. Algumas ocorrem no passado, outras no presente e outras são abertamente reais, enquanto outras podem ser imaginadas. Situado em Londres na véspera de Ano Novo, em 1899, o protagonista do jogo é Oswald Mandus, um rico industrial e açougueiro que está implícito ser o bisneto de Daniel, o protagonista de Amnesia: The Dark Descent. No início do jogo, ele acorda de uma febre que dura vários meses, depois de retornar de uma expedição desastrosa para explorar as ruínas astecas no México. Ele ouve as vozes de seus filhos, Edwin e Enoch, chamando-o enquanto o conduzem pelas diferentes áreas. Mandus recebe uma ligação do "Engenheiro", que diz a Mandus que Edwin e Enoch foram presos muito abaixo deles, na "Máquina" que Mandus criou embaixo de sua casa. A Máquina foi sabotada, colocando seus filhos em perigo. O Engenheiro encarrega Mandus de limpar as águas da enchente e colocar a Máquina novamente em operação, fornecendo orientação contínua por meio de telefones em toda a instalação. Mandus se opõe em suas tarefas aos Manpigs, monstruosidades deformadas, semelhantes a suínos, que patrulham as profundezas pelas quais ele desce. Depois de uma série de tarefas parecidas com quebra-cabeças, Mandus finalmente reativa a Máquina, mas o Engenheiro o trai, assumindo o controle da Máquina e liberando Manpigs pelas ruas de Londres para prender vítimas inocentes com as quais se alimentar. Mandus recupera sua memória, lembrando o passado recente: depois de voltar do México, Mandus foi consumido com obsessão por uma visão do futuro apresentada por um dispositivo descoberto em um templo asteca por ele e seus filhos, conhecido como o "ovo", sugerido a: seja um orbe. Nesta visão, Mandus testemunha a morte de seus dois filhos na Batalha do Somme. Enlouquecido pela visão, Mandus decidiu que não podia permitir que ela acontecesse, e ele construiu a Máquina para criar um ser divino através de um sacrifício humano em ritual de massa para salvar a humanidade de seu próprio massacre. Ele sacrificou Edwin e Enoch à máquina para poupar seu destino no Somme. A partir daí, Mandus começou uma vingança de um homem contra a humanidade, organizando grandes festas onde ele capturaria e trituraria socialites ricas em salsichas para vender, e mataria hordas de crianças trabalhadoras para alimentar os Manpigs em cativeiro. Mandus, no entanto, logo percebeu o erro de seus caminhos e, numa tentativa de parar a Máquina, tentou sabotá-la, antes de ser impedido pelo aparecimento de amnésia e doença. Agora, lembrando-se de tudo, Mandus promete terminar o que começou destruindo a Máquina de uma vez por todas. Apesar dos apelos do engenheiro, que acredita que o mundo ficaria melhor se a máquina pudesse consumi-lo, Mandus conseguiu recriar a maior parte da sabotagem. Ele alcança a câmara interna, onde o próprio engenheiro mora - um fragmento perturbado da alma de Mandus, que se uniu à máquina e recebeu vida pelos sacrifícios; planeja limpar o mundo da vida depois de testemunhar ainda mais atrocidades futuras, como os bombardeios de Hiroshima e Nagasaki no final da Segunda Guerra Mundial e os massacres perpetrados pelo Khmer Vermelho. Mandus consegue alcançar o núcleo da máquina, uma enorme estrutura piramidal conhecida como "O Templo" pelo Engenheiro, e força o Engenheiro de volta à sua alma. Mandus se sacrifica à Máquina, pondo fim a ela e ao Engenheiro, e encerrando os horrores acima no início do ano 1900.