O Dead Space se passa no ano 25 08, durante um período em que a humanidade se espalhou pelo universo e colhe recursos de planetas estéreis usando navios apelidados de "Planetcrackers" após sua quase extinção na Terra devido à escassez de recursos. O mais antigo é o USG Ishimura, que está realizando uma operação ilegal de mineração no planeta Aegis VII. A história de fundo revela que Aegis VII era o lar de um "Marcador Vermelho", uma cópia feita pelo homem do monólito alienígena marcador original descoberto na Terra; tentativas de armar o marcador e suas cópias levaram à criação de um organismo parecido com um vírus que infectou cadáveres e os transformou em monstros chamados necromorfos. Duas facções-chave no Dead Space são o governo da Terra, que escondeu os Marcadores; e Unitology, um movimento religioso que adora os Marcadores, fundado em nome do pesquisador original Michael Altman. Nos eventos que antecederam o Dead Space, a colônia em Aegis VII descobre o Marcador Vermelho escondido lá. Após sua descoberta e a chegada de Ishimura, os colonos e a tripulação do navio começam a sofrer de alucinações e doenças mentais, chegando ao clímax no surgimento dos necromorfos. Quando o navio Kellion chega, toda a colônia Aegis VII e quase todos os tripulantes de Ishimura foram mortos ou transformados em necromorfos. O protagonista principal é Isaac Clarke, um engenheiro que viaja no Kellion para descobrir o que aconteceu com sua namorada Nicole Brennan, que estava a bordo do Ishimura como Oficial Médico Sênior. A bordo do Kellion com Isaac estão o chefe de segurança Zach Hammond e o técnico em informática Kendra Daniels - desconhecido para qualquer um deles; Kendra é um agente do governo da Terra enviado para controlar a situação em Ishimura. Outros personagens encontrados por Isaac durante seu tempo em Ishimura são Challus Mercer, um cientista que acredita que os Necromophs são a forma ascendida da humanidade; Dr. Kyne, um sobrevivente que deseja devolver o marcador ao planeta; e Nicole, que aparece para Isaac em vários pontos do navio. O INÍCIO : Isaac chega a Aegis VII no Kellion com Kendra e Hammond; durante a jornada, Isaac assistiu repetidamente a uma mensagem de vídeo de Nicole. Um mau funcionamento ao atracar em Ishimura bate no Kellion, e toda a tripulação do Kellion, exceto Isaac, Kendra e Hammond, é morta por Necromorphs quando a quarentena do navio é quebrada. Isaac navega no navio, restaurando sistemas e encontrando peças para consertar o navio, para que possam escapar. Eles quase conseguem, mas o navio é destruído em mais um mau funcionamento. Durante esses eventos, os três começam a apresentar sintomas crescentes de psicose e demência, que variam de alucinações a paranóia. Kendra sugere que Hammond não é confiável. Durante sua exploração, Isaac aprende através de registros de áudio e vídeo sobre o incidente. A operação de mineração ilegal de Ishimura em Aegis VII, que foi designada proibida pelo Governo da Terra, tinha como objetivo encontrar o Marcador Vermelho para a Igreja de Unitologia. A colônia Aegis VII foi quase totalmente destruída pela psicose em massa desencadeada pelo Marcador, causando assassinatos e suicídios. O Marcador foi levado a bordo do Ishimura junto com sobreviventes e corpos de Aegis VII. Uma combinação de lutas entre facções e a invasão emergente de Necromorph mata quase todo mundo a bordo. Dois sobreviventes que Isaac se depara são o Dr. Kyne, que abandonou sua crença em Unitologia; e Challus Mercer, que ficou louco e vê os Necromorphs como a forma ascendente da humanidade. Durante os esforços para escapar e sobreviver, Hammond é morto por uma poderosa mutação Necromorph, e Mercer se permite ser transformado. Outro navio, o Valor, chega e é infectado através de uma cápsula de fuga de Ishimura, mas os registros mostram que ele foi despachado para remover todos os vestígios do incidente. Kendra mata Kyne antes de revelar sua lealdade ao governo da Terra, enquanto Kyne ameaçava o Marker e os Necromorphs, que controlavam "Hive Mind". O Marcador era uma cópia de um artefato alienígena antigo encontrado na Terra, deixado em Aegis VII como parte de um experimento que a Terra quer recuperar. Guiado por Nicole, Isaac sabota a tentativa de Kendra de escapar de Ishimura, depois devolve o Marcador a Aegis VII, neutralizando os Necromorphs e iniciando o colapso de Aegis VII. Kendra recupera o marcador e revela a verdade a um Isaac em cativeiro; seus encontros com Nicole foram alucinações criadas pelo Marcador para devolvê-lo à Hive Mind, pois a mensagem final de Nicole termina com seu suicídio para evitar se tornar um Necromorfo. Isaac persegue Kendra e a vê morta pela Hive Mind acordada antes que ela possa escapar com o Marcador. Depois de matar a Hive Mind, Isaac sai no ônibus espacial de Kendra enquanto Aegis VII é destruído. No ônibus, Isaac desativa uma reprise da mensagem final de Nicole e sofre uma alucinação violenta ao ser atacado por seu cadáver.