Ryse: Son of Rome é definido em uma versão alternativa de Roma. A seção de tutoriais do jogo mostra Marius (dublado por John Hopkins) liderando a defesa de Roma contra os bárbaros celtas, liderados por Boudica (Rachel McDowall). Marius entrega um pequeno saco indescritível a um subordinado com as instruções para exibi-lo de uma posição elevada e ajuda a proteger o imperador romano Nero (Sebastian Abineri) em uma sala privada. A pedido do imperador, ele começa a contar sua história; o resto do jogo é um flashback estendido que descreve a história de Marius até este ponto. Marius começa sua história como um soldado que acabou de completar com sucesso seu treinamento, que está prestes a deixar Roma para cumprir seu dever na relativamente tranqüila II Legião, ocupando um posto na pacífica Alexandria. Pouco antes de seu destacamento, ele desfruta de um retorno à sua família em Roma e da adulação de seu pai Leontius (Nick Brimble), um ex-general e atual membro do Senado Romano. A visita de Marius é interrompida por uma incursão bárbara; uma batalha pelas ruas de Roma resulta na morte de seus pais e irmã mais nova. O comandante Vitallion, um amigo e ex-camarada do morto Leontius, transfere Marius para sua XIV Legião e promete vingança por Marius por sua família assassinada. Vitallion leva a XIV Legion para a Grã-Bretanha, mas a frota é emboscada ao largo da costa; Marius lidera o contra-ataque, reunindo as tropas romanas sobreviventes e quase sozinho, impedindo a destruição do restante da frota, o que impressiona Vitallion. Marius é promovido a Centurion. Depois de receber relatos de uma rebelião em York, Marius segue para o norte para ajudar a legião derrotada ali estacionada. Ao capturar o rei Oswald e sua filha Boudica, Basilius, filho do imperador, revela que seu irmão Commodus (Gerald Kyd) foi capturado pelos bárbaros, cujo paradeiro é desconhecido. Basílio ameaça e força o rei Oswald a revelar a localização de Commodus, que foi negociado com os homens temíveis ao norte da Muralha de Adriano. Basilius ordena que Vitallion e Marius o recuperem. Depois de atravessar a fronteira para a Caledônia, o grupo é emboscado, Vitallion é feito refém por bárbaros e Marius é separado de sua legião. Marius entra no campo inimigo, libertando e reunindo soldados romanos capturados ao longo do caminho. Ele mata o líder bárbaro Glott e resgata Commodus e Vitallion de serem queimados dentro de um homem gigante de vime. Commodus continua a intimidar Oswald e o mata, causando um colapso nas negociações. Enquanto isso, Marius percebe que o bando de bárbaros que ele encontrou anos atrás havia invadido Roma e matado seu pai por instigação de Nero como forma de eliminar um rival político. Além disso, os celtas, liderados por um Boudica recém-escapado, sitiaram York, com a XIV Legion encarregada de defendê-lo até que Commodus possa escapar. No final, Marius se sacrifica para ganhar tempo para os navios finais navegarem, mas é ressuscitado pela deusa Summer, que o encarrega de assumir o manto de Dâmocles, um lendário general romano que foi abandonado a seus inimigos por conveniência política. Nesse disfarce, Summer diz para ele vingar sua família e camaradas e salvar Roma. "Dâmocles" aproveita o interesse do imperador Nero e de seus filhos nos esportes dos gladiadores e entra no ludi gladiador para confrontar Nero e seus filhos diretamente. Sua demonstração de habilidade marcial ganha o patrocínio do filho de Nero, Basilius, e Marius é capaz de matar Basilius durante uma audiência privada, onde ele também é informado por uma sacerdotisa em cativeiro do Oracle que Nero só pode ser morto por sua própria espada. Depois disso, Marius confronta Commodus no próprio Coliseu, emergindo vitorioso após uma série de batalhas injustas. Enquanto "Dâmocles" e Nero convocam a morte um do outro, Marius escapa, encontrando-se com Vitallion. Segundo Vitallion, Boudica reuniu apoio bárbaro suficiente para invadir a própria Roma. Vitallion concorda em ajudar Marius a pôr fim ao domínio destrutivo de Nero. Seus esforços são bem sucedidos, mas Vitallion é morto por Boudica durante o ataque. Marius assume o comando e a derrota por sua vez, embora sua vitória seja moderada pela percepção compartilhada de que ambas são vítimas nas peças de poder de Nero. Isso leva Marius aos "dias atuais" da narrativa do jogo: ele entrega o saquinho pequeno, contendo a cabeça decepada de Boudica, ao subordinado, acompanha Nero ao seu quarto seguro e conta sua história. Nero, que desde então deduziu que Marius é Dâmocles, foge mais fundo em seu buraco. Enquanto Marius persegue, ele é temporariamente distraído por Aquilo, o deus do vento norte, que tem ajudado Nero e cujo objetivo declarado é causar o colapso de Roma. Ele é mortalmente ferido por Nero e sua guarda de elite, que estavam esperando para emboscá-lo. No entanto, Summer ajuda Marius a conquistar a vitória, e Marius joga Nero e ele mesmo de um parapeito, onde Nero é empalado na espada de sua própria estátua, cumprindo a profecia do Oráculo. Marius cai no chão e morre de seus ferimentos quando Summer e Aquilo desaparecem. A história termina com os bárbaros se retirando de Roma, desanimados com a perda de seu líder, e com Marius sendo póstumamente aclamado como um herói por seus esforços para afastar seus ataques