ENREDO

O jogo inicia em 2314, no Tau Volantis, um planeta coberto de gelo com uma lua de forma irregular, onde as Forças Armadas das Colônias Soberanas (SCAF) particulares Tim Kaufman (Scott DeFalco) e Sam Ackerman (Brad Raider) estão tentando recuperar um misterioso objeto chamado Codex para o Dr. Earl Serrano. Depois de fugir de Necromorphs e encontrar o códice, Ackerman morre em uma avalanche, forçando Kaufman a se reportar sozinho ao seu comandante, general Mahad. Mahad, sendo o único outro sobrevivente, executa Kaufman, limpa os dados do Codex e comete suicídio. 200 anos depois, Isaac Clarke e Ellie Langford se tornaram um casal após o incidente em Sprawl, mas haviam terminado antes dos eventos de Dead Space 3 devido à distância emocional induzida por trauma de Isaac. Tomando Isaac de seu apartamento localizado na Lua, o capitão Robert Norton e o sargento John Carver, da EarthGov, explicam que eles precisam da ajuda de Isaac para encontrar Ellie e seu time desaparecido. Fugindo, o trio é atacado por soldados Unitologistas, que vêem Isaac como uma ameaça, devido à destruição de dois Marcadores nos jogos anteriores. Durante a fuga, um contingente Unitologist liderado por Jacob Danik (Simon Templeman) ativa um Marcador perto da colônia, causando mais um surto de Necromorph. Isaac, Carver e Norton usam esse surto a seu favor, conseguindo escapar a bordo do USM Eudora. Norton rastreia a última transmissão de Ellie ao Tau Volantis e às ruínas de 200 anos de sua colônia. O grupo tenta alcançar o sinal SOS de Ellie; no entanto, o Eudora se desfaz devido a minas deixadas em órbita do planeta. Norton, Carver e Isaac conseguem escapar do Eudora que está explodindo, atingindo o abandonado CMS Roanoke, que está infestado de necromorfos. Eles conseguem resgatar o "Marker Team", composto por Ellie, Jennifer Santos (Michelle Anne Johnson) e Austin Buckell (Frank Ashmore), e Isaac aprende sobre o novo relacionamento de Ellie e Norton. Isaac logo descobre que Tau Volantis é o Marker Home World, e que a expedição há 200 anos envolveu uma Máquina e a frase "desligue-a". Apesar dos protestos de Norton de que qualquer tentativa desse tipo seria uma missão suicida, a equipe tenta pousar em Tau Volantis; no entanto, minas e destroços destroem o ônibus espacial e separam Isaac e Carver do resto da tripulação. Ao descobrir Buckell, que os ajuda antes de morrer de hipotermia, Isaac e Carver conseguem localizar os outros e planejam rastrear a Máquina. Ao encontrar uma gravação do general Mahad, descobriu-se que há 200 anos a SCAF havia descoberto necromorfos enterrados sob o planeta e experimentado neles, apenas para ocorrer um surto; como resultado, a equipe de Mahad matou todos os sobreviventes e destruiu todas as evidências para evitar novos surtos. Isaac freqüentemente se vê em conflito com Norton, que vê Isaac como uma competição pelo amor de Ellie; Logo, descobre-se que os Unitologistas os seguiram inexplicavelmente até Tau Volantis, antes que Norton explique que ele traiu Isaac e planeja trocá-lo por Danik por um navio para voltar para casa. Danik, contrariando o acordo, tenta assassinar Norton junto com Isaac e Carver; depois que o trio escapa após a interferência de Necromorph, Norton tenta assassinar Isaac, forçando-o a matar Norton em legítima defesa. Isaac, Carver, Ellie e Santos vão para uma instalação científica abandonada ao lado de uma montanha. Santos encontrou registros de um Codex localizado lá, criado por alguém chamado Rosetta. Depois que Santos morre durante a subida, a equipe consegue remontar uma Rosetta congelada, que é considerada um alienígena. Experimentando uma visão, Isaac descobre que Tau Volantis não é o mundo natal dos Marcadores, mas um mundo natal de alienígenas que, como a humanidade, descobriram os Marcadores e foram consumidos por eles. A lua do planeta é na verdade um necromorfo e é o resultado do evento de convergência predito pela Unitologia; antes que pudesse completar e consumir toda a vida no planeta, uma Máquina foi construída para congelá-lo e Tau Volantis e forçar o "Irmão Lua" a um estado de dormência. O comando para "desligá-lo" é na verdade um comando transmitido pelos próprios Marcadores, que desejam que a Máquina desabilitada desperte o Irmão Lua. Isaac, adquirindo o Codex, descobre que Danik mantém Ellie e Carver como refém. Ellie, confessando seu amor por Isaac, se sacrifica para permitir que Isaac e Carver escapem, e os dois perseguem Danik no planeta até a Máquina. Isaac e Carver encontram um registro de vídeo de Serrano, que explica que com o Codex, a Máquina pode libertar a lua ou destruí-la. Eles recuperam o controle do Codex, mas Danik revela que Ellie ainda está viva e ele a mantém refém. Danik ameaça matar Ellie, a menos que ele receba o Codex. Carver, acreditando na redenção, de repente pega o Codex de Isaac e o joga para Danik, que solta Ellie para pegá-lo. Danik o usa imediatamente para desligar a máquina, retomando o evento de convergência. A incompleta Necromorph Moon, livre do controle da Máquina, desce em direção a Tau Volantis, arrancando instantaneamente as camadas superficiais do planeta sob a qual a cidade e a Máquina estão enterradas. A antiga necrópole alienígena - uma tumba, aviso e selo protetor criado pelos alienígenas contra os necromorfos - começa a se desintegrar à medida que sobe para ser consumida. Uma das primeiras vítimas é o próprio Danik, empalado por um pedaço de entulho caindo. Percebendo que não há como parar uma força tão esmagadora e escapar com segurança, Isaac dá um beijo de despedida em Ellie e ela foge em um ônibus espacial. Isaac e Carver trabalham juntos para abrir caminho pela cidade voadora em ruínas até o Codex. Sendo puxados para o organismo do tamanho de um planeta, eles reativam a Máquina e a rejeitam a Convergência, que interrompe o Evento e faz com que a lua colidir com o Tau Volantis juntamente com os restos da cidade alienígena. Ellie sofre por Isaac, mas se consola ao perceber que os instrumentos de sua nave não detectam mais o sinal do Marcador. A Lua Necromorph agora está desmoronando à medida que desce e se funde com o planeta. Ellie estabelece um curso para a Terra e deixa a órbita de Tau Volantis. Em uma cena pós-créditos, um registro de áudio cheio de estática é reproduzido brevemente, com Isaac chamando Ellie.