ENREDO

A história se passa cinco anos após os eventos de Devil May Cry 4, com Nero montando sua própria agência de caça a demônios baseada em uma van adornada com um letreiro em neon de "Devil May Cry" que Dante deu a ele com apoio de Kyrie e sua engenheira, Nico. Mas em 30 de abril, Nero encontra um demônio agonizando que arranca seu braço, Devil Bringer e o transforma no Devil Arm Yamato para abrir um portal para escapar. Poucos dias depois, um homem conhecido como "V" chega ao escritório do Devil May Cry a fim de contratar Dante, Lady e Trish para matar um certo demônio retornado. O grupo chega a Red Grave City em 16 de maio, cruzando caminhos com Nero, pois eles compartilham o mesmo alvo: um demônio chamado Urizen que plantou uma árvore demoníaca chamada Qliphoth na cidade, que está matando pessoas por seu sangue. O grupo reunido tenta atacar Urizen juntos, mas o demônio domina todos eles com Dante, tendo V levando Nero em segurança. Com sua espada Rebellion quebrada por Urizen, Dante é forçado a usar a Espada de Sparda, mas é facilmente derrotado e expulso do Qliphoth. Urizen então captura Lady e Trish, transformando-as em núcleos para os demônios Artemis e Cavaliere Angelo. Um mês depois, em 15 de junho, Nero retorna ao Red Grave depois de ser equipado com o braço protético "Devil Breaker" que Nico fez para ele. Nero se encontra com V depois de derrotar o demônio Golias, que está buscando Qliphoth por seu fruto - nascido de sangue humano condensado - o que faz com que quem o consuma se torna o rei do submundo. Enquanto a dupla destrói as raízes de Qliphoth enquanto procura por Dante, Nero derrota Artemis para resgatar Lady enquanto V mata o demônio-parasita Nidhogg, liberando acidentalmente a construção de raiz Gilgamesh que então vai atrás de Nero. V se junta a Nero depois de aprender que outro demônio chamado Malphas também está atrás da fruta de Qliphoth enquanto busca o Sparda com medo de que os descendentes de seu homônimo o adquiram. V e Nero dividem-se para encontrar o Sparda primeiro e descobre-o junto com um Dante em hibernação, cuja presença estava sendo escondida pela espada. Depois que Dante descobre o que aconteceu durante seu cochilo de um mês, ele luta contra Cavaliere Angelo e liberta Trish ao longo do caminho. V então revela a Trish que Urizen é na verdade o lado demoníaco do irmão de Dante, Vergil, que usou o poder de Yamato para separar seu metade demônio e metade humano - o último manifestado como o próprio V com seu corpo agora no limite. Dante, tendo ouvido a história completa ao conhecer V, deduz que o poder de Rebellion é o oposto quando ele viaja o remanescente de sua casa de infância. Percebendo por que seu pai lhe deu a Rebellion, Dante se apunhala com o punho da espada quebrada para absorver Sparda em si mesmo, adquirindo sua forma Sin Devil Trigger junto com seu próprio Devil Sword Dante. Nero tenta confrontar Urizen novamente, mas é dominado mais uma vez, com Dante chegando a tempo de salvá-lo. Dante ganha vantagem com seus novos poderes até que Urizen se despede quando o Qliphoth começa a dar frutos. Enquanto Dante está em conflito por ter Nero se juntando a eles, um V doente insiste nisso e os três se separam para encontrar seu próprio caminho para Urizen. Dante chega primeiro e derrota o King Cerberus antes de enfrentar Urizen, tendo agora comido a fruta de Qliphoth. Enquanto isso, depois de salvar V de Malphas, Nero descobre a história de Dante com Vergil. Ele e V chegam a Dante exatamente quando ele derrota Urizen, mas um V moribundo intervém e se funde com Urizen antes que Dante possa terminá-lo, revivendo Vergil mais uma vez.